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InfoNel secolo XI Pescocostanzo è menzionata in un'iscrizione sulla porta bronzea dell'Abbazia di Montecassino come "Pescu Costantii cum tredecim cellis et villis suis"(Liborio De Padova, Memorie intorno all'origine e progresso di Pescocostanzo). Il prof. De Padova inoltre ritiene che , non essendo stato citato nessun Signore di Pescocostanzo nell'accuratissimo Catalogum Barorum del 1187, detta località rimase indipendente fino all'arrivo degli Angioini, quando ne prese possesso prima la famiglia Cantelmo e successivamente Nicolò di Sangro. Nel 1454 Pescocostanzo è registrato come possedimento parziale di Giampaolo Cantelmo duca di Sora e nel 1461 della famiglia Caldora. Ma la maggior parte del territorio di Pescocostanzo era una Universitas (una comunità indipendente dai signori feudali), ed i Signori che si susseguirono alla guida di questo centro sempre ne rispettarono la giurisdizione ed i privilegi. Nel 1500 la signoria di Pescocostanzo passò sotto Vittoria Colonna, per lunghi anni vedova fedele di Ferdinando D'Avalos, Marchese di Pescara. Vittoria Colonna era una poetessa e grande amica di Michelangelo, e, probabilmente proprio grazie alla sua influenza, l'arte incominciò a fiorire a Pescocostanzo. L'economia era basata sull'allevamento di bovini e ovini fin dai tempi più antichi; ma la ricchezza dovuta al commercio del bestiame favorì lo sviluppo dell'artigianato e dell'arte. Il clima rese gli abitanti molto forti, ma soprattutto longevi. Un tal Rocco D'Alessandro, che viveva lì nel 1622, si dice avesse 120 anni.
Nomi importanti nella storia di Pescocostanzo furono Davide Coccopalmeri, Arcivescovo di Malta alla fine del XV secolo; Ottavio Colecchi, filosofo e matematico; Benedetto Vulpes, grande dottore e scienziato.